En el desenvolupament d’un procés tumoral, les cèl·lules canceroses no estan soles, sinó que es troben rodejades de components, tant cel·lulars com no cel·lulars, amb els quals interactuen, la qual cosa deriva en la formació d’un ecosistema singular anomenat microambient tumoral (MT). Es tracta d’un entorn complex on les cèl·lules canceroses troben les condicions ideals per a crèixer i desenvolupar-se i que exerceix un paper crucial en la progressió i resposta del càncer. El reconeixement de la seua importància com a diana biològica i de la seua implicació en l’aparició de resistències per part del tumor, l’ha convertit, en els últims anys, en objectiu de recerca per a nous tractaments contra aquesta malaltia.
Un equip de la Universitat Jaume I de Castelló, liderat per la investigadora Eva Falomir Ventura, coordinadora del grup Química per a la Medicina (JMC), ha provat, amb resultats prometedors, l’eficàcia de molècules prèviament dissenyades i sintetitzades pel mateix grup que serien capaces de bloquejar el creixement de cèl·lules canceroses gràcies a la seua capacitat d’alteració d’algunes propietats del microambient, com la immunitat, la inflamació o la creació de nous vasos sanguinis.
En els diferents estudis que estan realitzant en el projecte «Desenvolupament de nous agents anticàncer multidiana amb potencial efecte disruptiu en el microambient tumoral», finançat per l’Agència Estatal d’Investigació del Pla Estatal d’Investigació Científica, Tècnica i d’Innovació 2021-2023, que finalitza en setembre de 2025, l’equip investigador ha sintetitzat i avaluat biològicament més d’un centenar de xicotetes molècules orgàniques de tipo ariltriazols i tetrazols, de tipus estirè i derivats estirilurea o estirilcarbamats.
Els resultats preliminars han mostrat, per exemple, que els compostos amb plantilla tetrazòlica o triazòlica no són gens tòxics per si mateixos, però tenen capacitat per a bloquejar el creixement de cèl·lules canceroses quan aquestes estan en presència de cèl·lules defensives com ara les cèl·lules T o els monòcits. S’ha comprovat que, in vitro, alguns d’aquests compostos són capaços de modular la inflamació, reduint la presència de citocines proinflamatòries en MT i d’estimular la capacitat immunològica, activant les cèl·lules defensives contra les tumorals. A més, alguns d’ells s’han mostrat selectius per a diferenciar les cèl·lules canceroses de les sanes i propiciar l’apoptosi (mort programada) de cèl·lules roïnes.
En alguns d’aquests compostos dissenyats pel grup, l’experimentació in vitro suggereix que són molècules amb capacitats inhibidores en dues de les proteïnes que tenen un paper crucial en l’extensió del càncer (la VEGFR-2, responsable de la creació de nous vasos sanguinis i la propagació de les cèl·lules canceroses, i la PD-L1, que ajuda el càncer a evadir el sistema immunitari). Algunes d’aquestes molècules han manifestat que poden augmentar l’activitat de les cèl·lules immunitàries T CD8+, decisives per a lluitar contra aquesta malaltia.
Aquestes troballes suggereixen el potencial d’aquests nous compostos, encara que és necessària una major investigació per a explorar els mecanismes d’acció detallats, optimitzar la seua potència i selectivitat i avaluar la seua eficàcia en models preclínics i clínics fins que puguen convertir-se en agents terapèutics per al tractament del càncer.
Durant el desenvolupament del projecte, l’equip investigador (integrat per Eva Falomir, Pedro Miguel Carda, Amelia Bou Puerto, Raquel Gil Edo, Alberto Pla López i Celia Martín Beltrán) ha obert noves vies de col·laboració amb altres grups de l’UJI (SUPRAMAT, GROC) per a l’aplicació de materials com hidrogels o nanopartícules; Química Sostenible y Supramolecular, Bioquímica Computacional, MicroBIO i Bioquímica i Biotecnologia, que estudien també aquests compostos i la relació amb les dianes biològiques.
La cooperació també s’ha estès a altres centres europeus, com la Facultat de Medicina d’Edimburg (Regne Unit), per a realitzar estudis més exhaustius sobre la influència dels compostos en els processos oncoinflamatoris o la Universitat de Lovaina (Bèlgica), que analitza les propietats antivirals i antitumorals dels compostos obtinguts a l’UJI.
Per a dur a terme l’anàlisi i estudi de tots els compostos i elements i la seua interacció amb línies cel·lulars de càncer humà (colon, mama o pulmó) , a més dels laboratoris propis del grup, s’han usat les instal·lacions RMN, espectrometria de masses i citometria de flux del Servei Central d’Instrumentació Científica de l’UJI, que compta amb infraestructura científica avançada.
La investigació està finançada per la subvenció PID2021-126277OB-100 del MICIU/AEI/ (https://doi.org/ 10.13039/501100011033) i FEDER, EU; pel Ministeri d’Economia i Competitivitat (projecte RTI2018-097345-B-I00) i per la Universitat Jaume I (projecte UJI-B2021-46). També compta amb el suport de la Unió Europea-Next Generation EU, Servei Públic d’Ocupació Estatal-SEPE i Ministeri de Treball i Economia Social pel seu contracte 20881- Programa Investigo, dins del Pla de Recuperació, Transformació i Resiliència.
Articles
Amelia Bou Puerto, Pedro Miguel Carda, Eva Falomir. Styryl carbamate backbones for the discovery of TME-disrupting agents. Results Chem. 2024, 7, 101372-101382, doi:10.1016/j.rechem.2024.101372
Raquel Gil Edo, Sara Espejo Jurado, Eva Falomir, Pedro Miguel Carda. Synthesis and Biological Evaluation of Potential Oncoimmunomodulator Agents. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 2614-2634, doi: 10.3390/ijms24032614
Alberto Pla López, Pedro Miguel Carda, Eva Falomir. Tetrazole derivatives as potent immunomodulatory agents in tumor microenvironment. Biomed. Pharmacother. 2023, 169, 115668-115680, doi: 10.1016/j.biopha.2023.115668
Raquel Gil Edo, Santiago Royo, Eva Falomir, Pedro Miguel Carda. Unveiling the Potential of BenzylethyleneAryl–Urea Scaffolds for the Design of New Onco Immunomodulating Agents. Pharmaceuticals 2023, 16, 808-822; doi: 10.3390/ph16060808.
Raquel Gil Edo, German Hernández-Ribelles, Santiago Royo, Natasha Thawait, Alan Serrels, Pedro Miguel Carda, Eva Falomir. Exploring BenzylethoxyAryl Urea Scaffolds for Multitarget Immunomodulation Therapies. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 8582-8598; doi:10.3390/ijms24108582
Alberto Pla López, Paula Martínez Colomina, Laura Cañada García, Laura Fuertes Monge, Jose C. Orellana Palacios, Alejandro Valderrama Martínez, Marikena Pérez Sosa, Pedro Miguel Carda, Eva Falomir. Aryl Azoles Based Scaffolds for Disrupting Tumor Microenvironment Bioorg. Med. Chem. 2023, 95, 117490-117504, doi: 10.1016/j.bmc.2023.117490
Alberto Pla López, Raquel Castillo Solsona, Rocío Cejudo Marín, Olaya García-Pedrero, Mariam Bakir-Laso, Eva Falomir, Pedro Miguel Carda. Synthesis and Biological Evaluation of Small Molecules as Potential Anticancer Multitarget Agents Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 7049-7068, doi:10.3390/ijms23137049