Desarrollan una nueva escala para entender el comportamiento de las proteínas en membranas biológicas

La nueva escala revela las preferencias de los aminoácidos por posicionarse en un entorno de membrana, ya sea en regiones transmembrana del núcleo o directamente dispuestas en forma de hélice en la interfase. Estas dos regiones componen las membranas biológicas y pueden diferenciarse fácilmente por sus características fisicoquímicas: el núcleo de la membrana es la región interna altamente hidrofóbica debido a la presencia de las cadenas hidrocarbonadas de los ácidos grasos, mientras que la interfase de la membrana es la zona de transición entre ese núcleo hidrofóbico y el medio acuoso, donde se ubican las cabezas polares de los lípidos.

“Nuestro estudio ofrece una visión sin precedentes sobre cómo las secuencias de aminoácidos determinan si una proteína se inserta en la membrana o permanece adherida en la superficie, en la interfase entre la membrana y el medio acuoso. Esto no solo nos ayuda a comprender mejor los mecanismos biológicos, sino que también abre nuevas vías para el diseño de proteínas y péptidos con aplicaciones terapéuticas”, destaca Ismael Mingarro, catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universitat de València e investigador principal y coordinador del estudio.

Las membranas biológicas son estructuras esenciales para la vida, compuestas por una bicapa lipídica en la que se insertan proteínas que realizan funciones críticas, como el transporte de moléculas y la señalización celular. La inserción de estas proteínas en la membrana es un proceso complejo que depende de la interacción entre los aminoácidos de la proteína y el entorno lipídico. Aunque se han estudiado ampliamente las secuencias que favorecen la inserción transmembrana, hasta ahora no existía una escala biológica que cuantificara las preferencias de los aminoácidos para ubicarse en la interfase de la membrana, una región clave para muchas proteínas funcionales.

El equipo de investigación diseñó un sistema experimental basado en la glicosilación de proteínas en membranas biológicas para diferenciar entre tres estados posibles de una secuencia peptídica: soluble en agua, unida a la superficie de la membrana o insertada como una región transmembrana. Utilizando este sistema, los investigadores determinaron las energías de transferencia aparentes (ΔG_app) para cada uno de los 20 aminoácidos naturales, lo que permitió crear una escala que cuantifica su tendencia a ubicarse en la interfase de la membrana o en la región transmembrana.

“Esta escala nos permite asentar las bases para predecir cómo una secuencia de aminoácidos se comportará en una membrana entendida en su globalidad, lo que es esencial para modular la función de muchas proteínas”, explicó Brayan Grau, primer autor del estudio.

Los resultados mostraron que, aunque las escalas de transferencia a la interfase y al núcleo hidrofóbico de la membrana están correlacionadas, existen diferencias clave para ciertos aminoácidos. Por ejemplo, los residuos cargados positivamente, como la arginina y la lisina, tienen una fuerte preferencia por la interfase de la membrana, al igual que los aromáticos, como el triptófano y la tirosina. Estos hallazgos son consistentes con estudios biofísicos previos que sugieren que estos aminoácidos juegan un papel importante en la estabilización de las proteínas en la interfase de la membrana.

Además, el estudio comparó las escalas biológicas derivadas experimentalmente con escalas basadas en datos estructurales de proteínas de membrana, y encontró una correlación significativa. Esto valida el enfoque experimental y sugiere que las escalas desarrolladas pueden ser útiles para el diseño racional de proteínas de membrana y péptidos con funciones específicas.

“Este trabajo no solo nos permite entender mejor los mecanismos naturales de inserción de proteínas en membranas, sino que también proporciona una herramienta útil para diseñar proteínas sintéticas con aplicaciones biomédicas y biotecnológicas, como pueden ser péptidos antimicrobianos o fusogénicos”, explica Luis Martínez-Gil, investigador de la Universitat de València.

El trabajo ha sido posible gracias a la colaboración de expertos en biofísica de membranas y biología estructural, combinando análisis computacional, estudios biofísicos y técnicas avanzadas de biología molecular. La investigación ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España y la Generalitat Valenciana a través del Programa Prometeo para grupos de excelencia.