Investigadores de la UAB han logrado revertir en ratones modelo una enfermedad hepática vinculada a la obesidad y la diabetes que afecta a más de 40 millones de personas, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Los resultados se han obtenido con una única administración intramuscular de los vectores virales terapéuticos. La investigación también ha determinado que la mayor parte de las personas obesas, con diabetes tipo 2 y con MASH podrían beneficiarse de la terapia. Los resultados serán la base de un futuro ensayo clínico de la compañía biofarmacéutica Kriya.
Un equipo de investigadores de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) en colaboración con profesionales del Hospital Universitario Parc Taulí de Sabadell ha descrito la eficacia y seguridad a largo plazo en ratones de la administración intramuscular de una terapia génica para el tratamiento de MASH, una enfermedad hepática que afecta aproximadamente a 40 millones de personas en Estados Unidos y Europa.
La terapia desarrollada por los investigadores de la UAB se basa en manipular genéticamente el músculo esquelético con el gen que codifica la proteína factor de crecimiento del fibroblasto 21 mediante vectores virales adenoasociados (vectores AAV-FGF21). FGF21 es un regulador metabólico clave que, tras la administración de los vectores en el músculo esquelético, se incrementa en circulación sanguínea de forma sostenida a lo largo del tiempo (más de un año en este estudio). Este tratamiento en ratones modelo de la enfermedad revierte completamente y a largo plazo la fibrosis hepática y MASH, contrarresta la obesidad, el exceso de grasa, la resistencia a la insulina de la diabetes tipo 2 y el desarrollo de tumores en el hígado de ratones, tanto en hembras como en machos.
Para facilitar el paso hacia la aplicación en personas, los investigadores han evaluado esta terapia en perros para estudiar la seguridad y efecto terapéutico en animales grandes. También han caracterizado los niveles circulantes de FGF21 en más de 500 pacientes obesos, con diabetes tipo 2 y MASH, y concluyen que la mayor parte de estos pacientes podrían beneficiarse de esta terapia génica en un futuro.
Los resultados serán la base para un futuro ensayo clínico dado que la UAB licenció este programa de terapia génica con AAV-FGF21 a la empresa Tramontane Therapeutics Inc., ahora parte de la biofarmacéutica Kriya, que llevará a la clínica en pacientes humanos de MASH esta aproximación. «Nuestra terapia génica basada en AAV-FGF21 puede ser transformadora para los pacientes con MASH, una enfermedad que requiere tratamientos seguros, efectivos y duraderos», explica la investigadora de la UAB Fàtima Bosch, que ha liderado la investigación.
Obesidad y diabetes tipo 2, precursoras de MASH
Las epidemias globales de obesidad y diabetes tipo 2 son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades hepáticas. La enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés), o “enfermedad del hígado graso”, es la enfermedad hepática crónica más común en todo el mundo, una epidemia cuya prevalencia puede llegar al 27% de la población adulta en algunos países. Se inicia con una acumulación excesiva de lípidos en el hígado que puede empeorar hacia una esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés) grave, caracterizada por inflamación, lesiones en las células del hígado (hepatocitos) y fibrosis. En etapas avanzadas, MASH se asocia a enfermedades hepáticas graves, como cirrosis, cáncer de hígado y enfermedad hepática en fase terminal, con alta mortalidad. Para la Dra. Fàtima Bosch, “la estrategia de terapia génica que hemos desarrollado podría suponer un gran avance en el tratamiento no solo de los pacientes con MASH, sino también de otras enfermedades metabólicas y comorbilidades relacionadas que afectan a millones de personas en todo el mundo”.
La investigación, liderada por la profesora Fátima Bosch, directora del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica de la UAB (CBATEG), catedrática del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB y miembro del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM; ISCIII), ha contado con la participación de investigadores del CBATEG y del propio Departamento, especialmente Verónica Jiménez y Víctor Sacristán (primeros autores del artículo), junto con investigadores del Departamento de Sanidad y Anatomía Animal y del Departamento de Medicina y Cirugía Animal de la Facultad de Veterinaria de la UAB; del Instituto de Investigación e Innovación Parc Taulí (I3PT-BUSCA); de la Unidad Docente de la Facultad de Medicina de la UAB en el Hospital Universitario Parc Taulí de Sabadell; de los Departamentos de Patología y Endocrinología y Nutrición del Hospital Parc Taulí, y del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD). El trabajo se ha publicado en la revista Molecular Therapy, la revista oficial de la Sociedad Estadounidense de Terapia Genética y Celular (ASGCT).
Artículo de referencia:
Veronica Jimenez, Victor Sacristan, Claudia Jambrina, Maria Luisa Jaen, Estefania Casana, Sergio Muñoz, Sara Marcó, Maria Molas, Miquel Garcia, Ignasi Grass, Xavier León, Ivet Elias, Albert Ribera, Gemma Elias, Victor Sanchez, Laia Vilà, Alba Casellas, Tura Ferre, Jordi Rodó, Ana Carretero, Marti Pumarola, Marc Navarro, Anna Andaluz, Xavier Moll, Sonia Añor, Sylvie Franckhauser, Mercedes Vergara, Assumpta Caixàs and Fatima Bosch. Reversion of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis by skeletal muscle-directed FGF21 gene therapy. Molecular Therapy (2024) DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.10.023